醫學院向烨課題組在《自然》雜志上相助揭示委內瑞拉馬腦炎病毒結合受體的分子機制-清華大學醫學院

研究结果

醫學院向烨課題組在《自然》雜志上相助揭示委內瑞拉馬腦炎病毒結合受體的分子機制

2021-10-25


2021年10月13日,《Nature》(《自然》)杂志在线发表了清华大学医学院向烨课题组和中国科学院生物物理研究所章新政课题组相助完成的研究论文“Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with its receptor LDLRAD3”。该事情解析了委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus,VEEV)以及其和受体分子LDLRAD3复合物3.0埃高分辨冷冻电镜结构,揭示了甲病毒中核衣壳卵白和糖卵白相互作用的病毒颗粒组装机制以及VEEV与受体特异性结合的分子机制。

VEEV是一種可以熏染人類和所有馬科動物的RNA包膜病毒,屬于甲病毒家族,可以通過蚊子以及氣溶膠傳播,引發進行性中樞神經疾病和並發症,嚴重可導致死亡。此病毒在南美洲有大量熏染病例報道,目前尚無疫苗和有效治療藥物。鑒于其能引發中樞神經疾病的危險性,VEEV被定爲生物宁静3級(BSL3)病毒。同時由于可經氣溶膠高效傳播,美蘇在冷戰期間都對該病毒進行過生物武器化研究。

近期,含A类结构域的低密度脂卵白受体3(LDLRAD3)被判定为VEEV的细胞受体,然而VEEV病毒与受体结合的分子机制尚不清楚。向烨课题组与章新政课题组就此开展紧密相助,运用课题组前期生长的VEEV 假病毒粒子(VLP)制备要领以及新型重构算法,乐成解析了VEEV 假病毒粒子(VLP)以及其和受体复合物的高分辨冷冻电镜结构。该复合物结构展示了LDLRAD3卵白的胞外区结构域D1,通过疏水作用和极性作用插入到VEEV两个相邻病毒刺突糖卵白E1/E2形成的裂缝之间,在病毒外貌形成受体和E1/E2二聚体1:1的结合。通过结构分析,判定了LDLRAD3-D1与VEEV结合的关键氨基酸残基,并利用定点突变实验验证了结构中视察到的关键相互作用位点。同时发现其中LDLRAD3-D1第41位氨基酸的突变可以使受体与病毒的结合能力提升约莫10倍, 具有作为VEEV高效抑制剂的潜能,基于此两个课题组也联合申请了相关发现专利。作为甲病毒家族的第一个高分辨结构,该结构首次揭示了甲病毒突刺糖卵白和核衣壳卵白相互作用详细分子基础,并纠正了早期基于低分辨结构的一些错误认知。

其它甲病毒例如基孔肯雅病毒與受體Mxra8的結合位置也部门位于刺突卵白間的裂縫之中,但是基孔肯雅病毒在其刺突E卵白間的裂縫處缺乏與LDLRAD3-D1形成關鍵鹽橋作用的氨基酸,顯示兩種甲病毒雖然結合受體分子部位部门重合,但是關鍵位點氨基酸的差异造成受體結合的選擇性差異。

                                               



VEEV VLP和受体复合物的高分辨率三维结构及相互作用图


同期《Nature》杂志也刊登了来自美国圣路易斯华盛顿大学Michael S. Dimond与Daved H. Fremont研究组4.2埃分辨率VEEV与LDLRAD3复合物结构研究。

中國科學院生物物理研究所章新政研究員/清華大學醫學院向烨研究員爲該論文的配合通訊作者,向烨課題組博士研究生馬丙婷、章新政組博士研究生黃翠清和副研究員馬軍爲論文的配合第一作者。這項事情获得了中國科技部重點研發項目和清華大學春風基金、國家自然科學基金、中國科學院戰略重點研究計劃、中國科學院前沿科學重點研發計劃的基金支持,此外還获得了北京生物結構前沿研究中心、北京結構生物學高精尖創新中心、中科院青年創新促進會和北京市科技新星計劃的支持。


文章鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03909-1



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