醫學院丁強/生命科學學院王新泉團隊相助揭示新冠病毒刺突卵白Y453F突變增強對水貂ACE2結合的分子機制-清華大學醫學院

研究结果

醫學院丁強/生命科學學院王新泉團隊相助揭示新冠病毒刺突卵白Y453F突變增強對水貂ACE2結合的分子機制

2021-11-25

近日,清華大學醫學院丁強課題組聯合生命科學學院王新泉課題組在PLoS Pathogens杂志发表题为《Mutation Y453F in the spike protein of SARS-CoV-2 enhances interaction with the mink ACE2 receptor for host adaption》(新冠病毒刺突卵白Y453F突变增强与水貂ACE2的相互作用以适应新的宿主)的研究论文。该研究发现在新冠突变株刺突卵白中泛起的Y453F突变是病毒在熏染水貂的适应性突变,该突变显著增强了与水貂ACE2受体的相互作用,而且该突变具有逃逸野生型病毒熏染引起的免疫反映的能力。该研究提示监视水貂等新冠易感物种以及病毒突变,对于控制未来病毒从动物到人的流传至关重要。

目前,由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)熏染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延。隨著疫情的持續,新冠病毒基因組也在不斷發生變異。2020年4月份起,在歐洲多個水貂養殖場中都發現新冠病毒從人傳播到水貂,並在水貂中大範圍傳播。2020年10月開始,陸續發現病毒在水貂中發生變異,且變異病毒從水貂傳播到人,這是第一次被明確報道的病毒從動物傳播到人的病例1。其中,在丹麦发现来源于水貂的突变毒株“Cluster 5”在刺突卵白(spike, S)上有多个氨基酸突变,包罗1)Δ69-70HV,第69和70位组氨酸和缬氨酸的缺失;2)Y453F;3)I692V和4)M1229I2,3。病毒S卵白簣D毎荏wACE2結合,從而介導病毒進入細胞,該步驟是治療性中和抗體以及預防性疫苗發揮作用的重要靶點4,5。因此“Cluster 5”突变株在S的突变的生物学功效是什么,突变是否改变病毒和水貂ACE2的相互作用,以及这些突变是否会对疫苗的掩护效果造成挑战等重要问题亟待回覆。

丁強課題組之前的研究讲明,野生型病毒刺突卵白和水貂ACE2的結合能否很是弱,提示野生型病毒不能高效地熏染水貂6。因此,他们提出料想“Cluster 5”突变株在S的突变是病毒在水貂熏染历程中发生的适应性突变,使得Cluster 5获得在水貂中高效流传和熏染的能力,从而造成在水貂群体中大规模的熏染。为了证明以上料想,研究人员制备了野生型S卵白以及携带以上差异突变的系列S卵白,划分测定其和水貂ACE2和人ACE2卵白的结合能力,研究结果讲明水貂ACE2与野生型S卵白的结合不能被检测到,但与含有Y453F突变的S卵白有较强结合,同时研究者还发现Y453F突变也增强了对人ACE2的结合。研究者还利用假病毒系统进一步证实了以上结果,而且解析了水貂ACE2与含有Y453F突变RBD的复合物结构,进一步揭示了Y453F突变增强与水貂ACE2相互作用的机制。以上研究结果在分子水平上揭示“Cluster 5”在水貂群体中造成大流行,以及病毒能够从水貂流传到人,并能进一步造成人际流传的原因。

接下来,研究者利用假病毒系统评估Cluster 5突变株对新冠康复者血清的敏感性,发现Cluster 5对康复者血清的中和效果具有一定的反抗,提示变异病毒对疫苗的有效性组成一定的风险。但是,重组可溶性人ACE2卵白仍可有效地阻断突变病毒的入侵,该结果提示了重组可溶性ACE2可以作为应对突变毒株的有效方案。



1新冠病毒刺突卵白Y453F突變是在水貂宿主中産生的適應性突變

清华大学医学院博士生任文琳、清华大学生命科学学院博士生兰君、医学院博士後鞠晓辉和博士生龚明丽为并列第一作者。清华大学医学院丁强研究员和清华大学生命科学学院王新泉教授为配合通讯作者。重庆医科大学黄爱龙教授和龙泉鑫研究员、清华大学X-射线晶体学平台范仕龙博士、深圳湾实验室钟国才研究员、西湖大学吴建平研究员、复旦大学张荣研究员以及上海巴斯德所钟劲教授等也对该研究提供了指导和资助。另外,该研究获得上海同步辐射光源的鼎力大举支持。该研究在国家自然科学基金、清华大学东风基金、北京市自然科学基金等资助完成。

參考文獻:

1.Hammer A S, Quaade M L, Rasmussen T B, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and humans, Denmark[J].Emerging infectious diseases, 2021, 27(2): 547.

2. Munnink B B O, Sikkema R S, Nieuwenhuijse D F, et al. Transmission of SARS-CoV-2 on mink farms between humans and mink and back to humans[J].Science, 2021, 371(6525): 172-177.

3. Hoffmann M, Zhang L, Krüger N, et al. SARS-CoV-2 mutations acquired in mink reduce antibody-mediated neutralization[J].Cell reports, 2021, 35(3): 109017.

4. Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor[J].Nature, 2020, 581(7807): 215-220.

5. Wang P, Nair M S, Liu L, et al. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B. 1.351 and B. 1.1. 7[J].Nature, 2021, 593(7857): 130-135.

6. Liu Y, Hu G, Wang Y, et al. Functional and genetic analysis of viral receptor ACE2 orthologs reveals a broad potential host range of SARS-CoV-2[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(12).

原文鏈接:https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010053



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