醫學院丁強/生命學院王新泉/複旦大學張榮團隊相助揭示ACE2遺傳多態性對冠狀病毒易感性的影響-清華大學醫學院

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醫學院丁強/生命學院王新泉/複旦大學張榮團隊相助揭示ACE2遺傳多態性對冠狀病毒易感性的影響

2021-11-07

近日,清華大學醫學院丁強課題組聯合生命學院王新泉課題組和複旦大學張榮團隊在Journal of Virology(美國微生物學會)雜志上在線發表題爲《Susceptibilities of human ACE2 genetic variants in coronavirus infection》(ACE2基因多態性影響冠狀病毒易感性)的研究論文。該研究通過分析人類血管緊張素轉化酶II(ACE2)基因的遺傳多態性,發現ACE2的多態性導致其介導冠狀病毒進入細胞的受體活性差异,爲差异地區和人群對冠狀病毒的易感性差異提供了實驗證據。

目前,由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)熏染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延,引起全世界对人冠状病毒的广泛关注。该病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、人类冠状病毒NL63 (human coronavirus NL63,HCoV-NL63)均以ACE2作为受体进入细胞1-3。ACE2是具有高度遺傳多態性的基因之一4,5,目前發現人群中ACE2基因有至少223個非同義突變(https://gnomad.broadinstitute.org/),这可能会影响其病毒受体的功效,进而导致冠状病毒流传以及疾病严重水平的差异。研究人员首先凭据三种冠状病毒S卵白和ACE2的结构信息,挑选了12个位于或临近结合界面上的单核苷酸突变(SNV)。通过外貌等离子共振实验(SPR)发现SNV D355N与三种冠状病毒刺突卵白(spike,S)的结合均都不能被检测到,而另外两个SNVs: E37K和E329G对SARS-CoV和NL63的S卵白结合能力明显削弱。同时,研究者也利用模拟SARS-CoV-2和SARS-CoV病毒入侵的假病毒模型,评估12个ACE2 SNVs介导病毒进入细胞的能力,实验结果与SPR实验一致,含有D355N突变的S卵白介导病毒进入细胞的能力显著下降。接下来,针对D355N、E37K和E329G三个变异,研究者接纳体外和体内实验比力病毒受体的生物学活性(图1),实验结果均讲明ACE2 D355N的病毒受体活性显著降低。该研究为解释差异国家地域和人群对于新冠病毒熏染性和致病性的差异提供了部门解释。


圖1.對人ACE2差异變異介導SARS-CoV-2真病毒入侵的功效評估。

清華大學醫學院博士生任文琳、複旦大學博士生朱雲凱、清華大學生命學院博士生蘭君和藥學院博士生陳和地爲並列第一作者。清華大學醫學院丁強研究員、複旦大學張榮研究員和清華大學生命學院王新泉教授爲配合通訊作者。天津醫科大學周東明教授、清華大學藥學院田博學研究員、西湖大學吳建平研究員以及上海巴斯德所鍾勁教授等也對該研究提供了指導和幫助。該研究由國家自然科學基金、清華大學春風基金、北京市自然科學基金等資助完成。

參考文獻:

1 Zhou, P.et al.A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin.Nature579, 270-273, doi:10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).

2 Li, W.et al.Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus.Nature426, 450-454, doi:10.1038/nature02145 (2003).

3 Hofmann, H.et al.Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry.Proc Natl Acad Sci U S A102, 7988-7993, doi:10.1073/pnas.0409465102 (2005).

4 Yang, W.et al.Association study of ACE2 (angiotensin I-converting enzyme 2) gene polymorphisms with coronary heart disease and myocardial infarction in a Chinese Han population.Clin Sci (Lond)111, 333-340, doi:10.1042/CS20060020 (2006).

5 Frossard, P. M., Malloy, M. J., Lestringant, G. G. & Kane, J. P. Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke.J Hum Hypertens15, 49-55, doi:10.1038/sj.jhh.1001107 (2001).

原文鏈接:https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01492-21

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